Resumen

OBJETIVO: Identificar las causas de hidrops fetal no inmunitario en un hospital obstétrico de referencia del Occidente de México. 

MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio de serie de casos, con un muestreo no probabilístico por conveniencia, llevado a cabo de octubre de 2014 a septiembre de 2015 al que se incluyeron pacientes (entre las 15 y 38 semanas de embarazo), mayores de edad (en casos de menores de edad se solicitó consentimiento informado a los padres o tutores), con diagnóstico de hidrops fetal por ultrasonido obstétrico. Para el análisis estadístico se generó una base de datos en Excel y se aplicó estadística descriptiva. 

RESULTADOS: Se reunieron 33 embarazadas en quienes el hidrops fetal no inmunitario fue el más frecuente (n = 31) y la causa idiopática más común (n = 10) seguida por errores innatos del metabolismo, alteraciones cromosómicas y cardiacas (n = 6 de cada una). Posteriormente, las causas hematológicas (n = 4), linfáticas y sindrómicas
(n = 3 de cada una), y las infecciosas y tumorales (n = 1 de cada una). En este estudio los errores innatos del metabolismo (específicamente síndrome Sly) tuvieron una frecuencia superior a la referida en la bibliografía. 

CONCLUSIONES: Los errores innatos del metabolismo, las anomalías cromosómicas y cardiacas fueron la segunda causa más frecuente de hidrops fetal no inmunitario. Se sugiere tener en cuenta las causas metabólicas en el enfoque diagnóstico del hidrops fetal, sobre todo para el establecimiento del tratamiento temprano. 

PALABRAS CLAVE: Hidrops fetal inmunitario; hidrops fetal no inmunitario; complicaciones del embarazo; síndrome Sly; Occidente de México. 

 

Abstract

OBJECTIVE: To identify the causes of nonimmune fetal hydrops fetalis in an obstetric referral hospital in Western Mexico. 

MATERIALS AND METHODS: Case series study, with non-probabilistic sampling by convenience, carried out from October 2014 to September 2015 which included patients (between 15 and 38 weeks of pregnancy), of legal age (in cases of minors, informed consent was requested from parents or guardians), with a diagnosis of fetal hydrops fetalis by obstetric ultrasound. For statistical analysis, an Excel database was generated and descriptive statistics were applied. 

RESULTS: Thirty-three pregnant women were included, in whom non-immune fetal hydrops fetalis was the most frequent (94%) and idiopathic was the most common cause (n = 10), followed by inborn errors of metabolism, chromosomal and cardiac alterations (n = 6 each). This was followed by hematologic (n = 4), lymphatic and syndromic causes (n = 3 each), and infectious and tumor causes (n = 1 each). In this study, inborn errors of metabolism (specifically Sly syndrome) had a higher frequency than that reported in the literature. 

CONCLUSIONS: Inborn errors of metabolism, chromosomal and cardiac abnormalities were the second most frequent cause of nonimmune fetal hydrops. It is suggested that metabolic causes be taken into account in the diagnostic approach to fetal hydrops, especially for the establishment of early treatment. 

KEYWORDS: Fetal Immune Hydrops; Fetal Nonimmune Hydrops; Pregnancy Complications; Sly Syndrome; Western Mexico.

ANTECEDENTES

El hidrops fetal se caracteriza por un aumento en el contenido total de líquido corporal debido a una acumulación anormal de fluido en al menos dos cavidades o cuando existe edema subcutáneo acompañado de un derrame en al menos una cavidad visceral (ascitis, derrame pleural, derrame pericárdico).^1,2 

El hidrops fetal se clasifica en dos grupos: hidrops inmunitario, asociado con anticuerpos maternos circulantes que reaccionan al antígeno Rh de los eritrocitos fetales (que causa hemólisis, hidrops y muerte fetal) e hidrops no inmunitario, con ausencia de anticuerpos circulantes contra antígenos eritrocitarios.^3,4 El hidrops fetal no inmunitario tiene una frecuencia del 90%, con incidencia estimada de 1 caso por cada 1700 a 3000 embarazos. En los neonatos, su frecuencia es de 1 caso por cada 4000.⁵ El hidrops fetal inmnitario representa el 10% de los casos;^1,3 su incidencia es de 1 caso por cada 3000 nacimientos en el mundo,¹ y podría ser mayor debido a su elevada mortalidad en el primer y segundo trimestre.² Por este motivo, es importante que todos los hospitales identifiquen las causas más frecuentes del hidrops fetal. 

El objetivo de este estudio fue: identificar las causas de hidrops fetal no inmunitario en pacientes embarazadas evaluadas en el Departamento de Medicina Fetal e Imagenología del Hospital de Ginecología y Obstetricia, Centro Médico Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. 

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio de serie de casos, con un muestreo no probabilístico por conveniencia, llevado a cabo de octubre de 2014 a septiembre de 2015 al que se incluyeron pacientes (entre las 15 y 38 semanas de embarazo), mayores de edad (en menores de edad se solicitó consentimiento informado a los padres o tutores), con diagnóstico de hidrops fetal por ultrasonido obstétrico. Posterior a la firma del consentimiento informado se tomó una muestra de sangre venosa periférica (15 mL) mediante una punción venosa en el pliegue cubital para exámenes generales (grupo sanguíneo, Rh, biometría hemática, química sanguínea, pruebas de función hepática, curva de tolerancia a la glucosa de 75 g) y especializados (TORCH, VDRL, parvovirus B19). Se recolectaron 20 mL de orina para su examen general. La información se captó en una base de datos de Excel. 

Para la medición del pico sistólico máximo de la arteria cerebral media se utilizó el ultrasonido estructural y de Doppler fetal para determinación de anemia (los valores superiores a 1.5 múltiplos de la media se consideraron sospechosos). Se utilizó un equipo de ultrasonido de alta resolución marca ALOKA Prosound alfa 2 con transductor multifrecuencia de 3.5-5 MHz. Ante la sospecha de cardiopatía se solicitó la valoración por parte de un cardiólogo fetal, para el descarte de anomalías.

A partir de la sangre obtenida por cordocentesis (6 mL, de los que 2 se utilizaron para cariotipo y el resto para estudios bioquímicos) se practicaron ensayos enzimáticos para detectar tres enfermedades lisosomales (mucopolisacaridosis IV-A: deficiencia de galactosamina-6-sulfato sulfatasa; mucopolisacaridosis VII: una deficiencia de β-glucuronidasa; y la enfermedad de Gaucher: deficiencia de β-glucosidasa y elevación del biomarcador quitotriosidasa). 

Para la mucopolisacaridosis tipo IV se practicaron ensayos estándar de galactosa-6-sulfato sulfatasa en leucocitos, según lo descrito por Van Diggelen.⁶ Se sonicaron 0.5-1 mg de proteína en 100 μL de agua. Los sonicados se centrifugaron a 4 °C durante 10 minutos a 10,000 x g y el sobrenadante se dializó durante la noche a 4 °C contra 10 mM de Na-acetato, pH 6.0, conteniendo 100 mm de NaCl. Las mezclas de reacción (30 μL) consistieron en 10 μL de sobrenadante dializado que contenía la cantidad estandarizada de 20 μg de proteína y 20 μL de 1 mM de MU-Gal-6S en 0.1 M de NaCl y 0.1 M de Na-acetato, pH 4.3. Luego de la incubación durante 17 h a 37 °C, las reacciones se terminaron mediante la adición de 200 μL de Na₂CO₃/NaHCO₃ 0.5 M, pH 10.7 y se midió la fluorescencia de la 4-metilumbeliferona libre en un fluorómetro Turner (modelo 450; Sunnyvale, California). Enseguida de la corrección con los valores en blanco obtenidos se incubaron las mezclas de reacción completas en 0.1 M de Na-fosfato (fosfato en blanco). Las actividades se designaron como actividades aparentes de Gal-6 S sulfatasa. 

Posterior al lisado de los hematíes y la sonicación de los leucocitos para la homogeneización y cuantificación de las proteínas de Lowry, los ensayos de β-glucuronidasa se incubaron durante 30 minutos a 37 °C en un volumen de 0.3 mL con la siguiente concentración final: acetato de sodio 0.1 M, pH 3.5; albúmina de suero bovino 0.5 mg/mL; 2.5-M de ácido β-D-glucurónico (Sigma); y 30 μL de suero o 0-50 μg de extracto proteico de fibroblastos o leucocitos.⁷ La lectura se hizo en un fluorómetro Turner (modelo 450; Sunnyvale, California) con un filtro de excitación a 360 nm y un filtro de emisión a 415 nm. En cada ensayo se utilizó una curva de 4 MU como control de calidad.^6,7,8 

La actividad residual de la quitotriosidasa se midió en el plasma utilizando 4-metil-umbeliferil-β-D-N, N ̍,N-triacetilquitotriosa (4MU-quitotriosido; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO).⁹ La lectura se efectuó en un fluorómetro Turner (modelo 450; Sunnyvale, California), con un filtro de excitación a 360 nm y un filtro de emisión a 415 nm. En cada ensayo se utilizó una curva de 4MU como control de calidad.¹⁰

El cariotipo con bandas GTG se realizó en sangre obtenida por cordocentesis.¹¹ Se obtuvieron preparaciones cromosómicas en 16 pacientes y por cada muestra se estudiaron 16 metafases. Además, se hizo hibridación in situ con fluorescencia (FISH) con una sonda dual CEN X/XIST (Cytocell (R) en un paciente con anillo del cromosoma X. 

Otras pruebas clínicas y de laboratorio se llevaron a cabo con ultrasonografía Doppler,¹² y las pruebas generales de laboratorio se procesaron en un equipo automatizado para la biometría hemática (Celltac F, NTP Co. Ltd). Además de ensayos de química clínica (VITROS^® 5600), grupo sanguíneo, Rh y Coombs (Wadiana, Grifols), análisis urinarios, estudios inmunológicos como TORCH, VDRL (Centrum Diagnostics) e identificación de Parvovirus B19 por reacción en cadena de la polimerasa para quienes tuvieron elevación de IgG-IgM específicas para este microorganismo.^13-26 

La base de datos se conformó en el programa Excel (Microsoft, ver. 2004). Los datos estadísticos se mostraron en: frecuencias, medias y desviaciones estándar (estadística descriptiva). 

 

RESULTADOS 

Se estudiaron 33 mujeres embarazadas (media de 28.6 años, con límites de 16 y 41 años) con diagnóstico de hidrops fetal y entre 15.5 y 38 semanas de embarazo. Otros datos demográficos se describen en el Cuadro 1. 

De total de casos analizados se encontraron 31 con hidrops no inmunitario y 2 con hidrops inmunitario. Para el tipo no inmunitario, la causa idiopática fue la más frecuente (n = 10), seguida de los errores innatos del metabolismo, las anomalías cromosómicas y las alteraciones cardiacas (n = 6 para cada uno), causas hematológicas (n = 4), linfáticas y sindrómicas (n = 3 cada una). Por último, las infecciosas y tumorales (n = 1 de cada 1). En siete casos hubo una combinación de dos causas. En ningún feto se encontraron causas torácicas, malformaciones urinarias, gastrointestinales o misceláneas. Figura 1 y Cuadro 2 

De las 33 participantes, se obtuvieron muestras en 30 (cordocentesis, toracocentesis o amniocentesis), en 3 se tuvo la negativa a realizarse estudios invasivos. De esos 30 procedimientos, 11 se llevaron a cabo de forma correctiva (amniorreducción o toracocentesis) y 19 se enviaron para pruebas metabólicas o cariotipo. En tres muestras se consideró calidad inadecuada para su análisis (contaminación con líquido amniótico, muestra insuficiente y degradación). Figura 2

Se hicieron estudios metabólicos en 15 muestras para detectar enfermedades lisosomales, especialmente para mucopolisacaridosis VII (síndrome Sly), mucopolisacaridosis IVA (síndrome Morquio) y enfermedad de Gaucher. Con estas pruebas se encontraron seis casos positivos para MPS VII (3 homocigotos recesivos y 3 probables heterocigotos). De las 14 muestras analizadas para MPS IV y 10 para la enfermedad de Gaucher, todas resultaron negativas para deficiencia enzimática. 

Para el análisis cromosómico (cariotipo) se procesaron 16 muestras y se obtuvieron resultados en 14 (9 mujeres y 5 hombres); en las dos muestras restantes no hubo crecimiento celular. Se identificaron aneuploidias en seis casos. Cuadro 2 

En el estudio de causas infecciosas se hicieron estudios para: VDRL en 19 neonatos, TORCH en 15, citomegalovirus (IgG) en 14, toxoplasma en 6 y rubéola en 14; todos se reportaron negativos. Solo en un caso se informó positividad para parvovirus B19 (IgG e IgM). 

Para la detección de anemia se llevó a cabo un estudio de Doppler a 8 fetos y 4 se encontraron con anemia (3 graves y 1 leve). En los cuatro fetos restantes los resultados fueron normales o negativos. También se detectó anemia en 8 madres (una con límites de hemoglobina de 8.8 a 10.8 g/dL). 

Otras causas menos frecuentes de hidrops fetal no inmunitario fueron: masa tumoral (aneurisma de la vena de Galeno) en un caso, síndrome de transfusión feto-fetal en tres casos y una combinación de dos de estas causas en siete casos, no se encontraron fetos con alteraciones gastrointestinales o misceláneas. Por último, el síndrome Ballantyne se identificó en tres casos. 

Referente a la evolución del hidrops fetal, en 25 casos se registró muerte perinatal, en seis muerte postnatal y solo dos neonatos supervivieron. Cuadro 1 

 

DISCUSIÓN 

El diagnóstico de hidrops fetal se estableció en el segundo y tercer trimestre y la ascitis se detectó en 28 de 33 casos. Los datos de este ensayo son similares a los de Favre y su grupo²⁷ quienes diagnosticaron 61 y 39% en el segundo y el tercer trimestre, respectivamente, y solo detectaron ascitis en 26.6% de los casos. 

En este estudio la causa más común de hidrops fetal no inmunitario fue la idiopática, seguida de los errores innatos del metabolismo, las anomalías cromosómicas y cardiovasculares. La causa idiopática del hidrops fetal no inmunitario fue la más común con frecuencia del 4 a 68% de los casos;^14,17 aquí la frecuencia fue del 30% (sin duda por el reducido tamaño de muestra).

Otras causas del hidrops fetal no inmunitario fueron las cardiovasculares (17 a 35%),^{1, 2, 16, 20,21} que en este estudio también fueron la segunda en frecuencia, dentro de los parámetros reportados (18%). Las causas metabólicas (enfermedades de depósito lisosomal) son de las menos frecuentes con 1 a 15%;^{16, 19, 24} aquí fue de 18% (con el sesgo del tamaño de muestra). Cuadros 3 y 4 

En los errores innatos del metabolismo se han reportado 17 enfermedades de depósito lisosomal relacionadas con el hidrops fetal (glucogenosis tipo IV, trastornos peroxisomales, deficiencia de transaldolasa, defectos en el metabolismo del colesterol, ciclo del ácido cítrico y trastornos congénitos de la glucosilación, entre otros).²⁴ En el estudio aquí reportado se hicieron pruebas enzimáticas y se detectaron seis casos de mucopolisacaridosis VII. El síndrome Sly tiene una incidencia baja, de 1 en 300,000 a 1 en 2,000,000 y que el hidrops fetal no inmunitario tiene una frecuencia de 41-48%,^{25, 26} que en México se estima su incidencia en 0.23 por cada 100,000 nacimientos.⁹

En cuanto a las anomalías cromosómicas, Iskaros y su grupo,²⁸ en un estudio llevado a cabo en el Reino Unido en 45 casos de hidrops fetal no inmunitario diagnosticados entre las 11 y 17 semanas de gestación, encontraron 35 casos con cariotipos anormales, las trisomías 21 y 18, además de la monosomía X (17, 7 y 6 casos, respectivamente) fueron las más frecuentes. En nuestro estudio se detectaron seis pacientes con cariotipos anormales: síndrome Turner en dos pacientes (45,X y un mosaico para un anillo del cromosoma X), trisomías 21, 18 y 13 y un feto con mosaicismo (47,XX,+mar/46,XX). Estas alteraciones tuvieron una frecuencia del 18%, similar a la reportada en la bibliografía (2-77%).^{1,15, 20, 27, 28}

En las causas hematológicas se encontró anemia en 12%, similar a la reportada en la bibliografía (12.8%),^21,31 pero casi cuatro veces mayor que la reportada por Kumar (3.1%).³² En México, la anemia tiene una frecuencia variable por región geográfica, va del 16 al 23% entre la Ciudad de México y el sur del país, respectivamente. Al considerar la etnia, las mujeres indígenas del sur del país tienen una frecuencia menor que las del norte (23 en comparación con 39%, respectivamente).³³ 

En el estudio de la causa infecciosa en pacientes con cariotipo normal, Iskaros reportó que, de diez casos, en dos de ellos se encontró rubéola y citomegalovirus, respectivamente. ²⁸ Mientras que Abdel y coautores refieren que la causa infecciosa más común fue citomegalovirus.²⁹ Durante la gestación, la frecuencia de infección por parvovirus B19 es del 34 al 65%.³⁰ En nuestro estudio la frecuencia de causas infecciosas estuvo entre las más bajas (3%), solo una paciente resultó con positividad para parvovirus B19. No fue posible conocer la frecuencia de hidrops fetal asociada con esta infección debido al elevado costo y acceso limitado a esta prueba. 

En relación con las malformaciones orgánicas, la frecuencia observada (18%) fue tres veces menos frecuente que en Francia (57%),²⁷ pero tres veces más frecuente que en España (6.6%).³⁵ Esta diferencia puede explicarse por la dificultad para la práctica del estudio forense en los fetos, como en los casos con maceración o cuando la familia rechaza la autopsia. Ante esta situación se recomienda el estudio de la placenta para obtener la mayor información posible.¹⁶ 

El pronóstico del hidrops fetal no inmunitario es muy variable y se relaciona con las causas subyacentes.¹ Se considera malo cuando se asocia con malformaciones (cardiacas, torácicas) pues tiene una alta tasa de mortalidad perinatal (80-100%).²⁸ Esto puede evidenciarse en estudios llevados a cabo en Estados Unidos por McCoy,²² la mortalidad combinada en cinco años fue del 86.6% (42 fetos y 29 neonatos), y solo 11 pacientes supervivieron. En el ensayo de Santo y colaboradores la frecuencia de mortalidad fue del 17% (intrauterina) y del 14% (neonatal), mientras que el 62% de los fetos supervivieron hasta el nacimiento.¹⁴ En nuestro estudio, la mortalidad fue del 76% y el 18% de las muertes se produjeron postnatalmente, lo que da una mortalidad combinada del 94%, similar a la reportada por McCoy,²² pero superior a la referida por Santo;¹⁴ sin embargo, en los casos de hidrops fetal con errores innatos del metabolismo, la mortalidad puede llegar al 100%.¹⁶

Otras características que se consideran indicadores de mal pronóstico son las alteraciones cromosómicas (sobre todo las aneuploidías), tener menos de 24 semanas de gestación y anomalías fetales estructurales.^2,5 Si las alteraciones cromosómicas se detectan en semanas tempranas confieren un mal pronóstico. En una serie de 30 casos con hidrops fetal no inmunitario diagnosticados entre las 10 y las 14 semanas de gestación, 9 casos tuvieron anomalías cromosómicas; todos los casos resultaron en aborto espontáneo, muerte fetal intrauterina o interrupción del embarazo.³⁶ Para otras causas puede existir un mejor pronóstico, como en los casos de parvovirus y la taquiarritmia.¹⁴ 

Es importante considerar otras causas menos frecuentes del hidrops fetal no inmunitario y es necesario emprender estudios especializados para lograr un diagnóstico específico. Por ejemplo, con el análisis de microarreglos se identifican alteraciones en el 7 a 17% de los fetos con anomalías congénitas y cariotipos normales.^1,2 Si los reportes del cariotipo y del análisis de microarreglos son normales, es recomendable practicar la secuenciación de exoma completo, con lo que se obtendría un diagnóstico en 9 al 47% de los casos.¹ 

Es de suma importancia la determinación de la causa debido a que se relaciona estrechamente con el pronóstico, el seguimiento y el asesoramiento genético (Cuadro 3). Es aconsejable clasificar el hidrops fetal no inmunitario de acuerdo con su etiología.¹⁵ 

Las limitaciones de este estudio son, sobre todo, el pequeño tamaño de muestra y su corta duración. A pesar de ello se encontró una alta frecuencia de mucopolisacaridosis VII como causa de hidrops fetal. Para explicar la mayor frecuencia del síndrome Sly (causas metabólicas) es necesario descartar endogamia o consanguinidad como explicación. 

 

CONCLUSIONES 

En la muestra estudiada el hidrops fetal de origen metabólico (específicamente el síndrome Sly), cromosómico y cardiaco tuvo la misma frecuencia; fueron la segunda causa más común (después de la idiopática). Con base en los desenlaces de esta muestra de población mexicana, las causas metabólicas deben considerarse en el proceso diagnóstico del hidrops fetal. 

Por lo anterior, se propone practicar pruebas diagnósticas específicas y especializadas, como los análisis bioquímicos (descarte de enfermedades lisosomales), de microarreglos (en pacientes con cariotipo normal), o de secuenciación de exoma completo (cuando sea posible), sobre todo en los fetos en quienes las manifestaciones clínicas identificadas por un médico genetista hagan sospechar una causa concreta. 

Es importante señalar que cada prueba tiene problemas técnicos y un costo elevado, por lo que en pocos laboratorios pueden practicarse.

 

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