Se denomina parto pretérmino al que ocurre antes de la semana 36 de gestación y es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad perinatal.1-3 Hasta 40% de los casos se considera ocasionado por la rotura prematura de membranas;4-11 ésta se define como la rotura de las membranas fetales (corion y amnios) antes del inicio del trabajo de parto, y tiempo de latencia es el que transcurre entre la rotura y el inicio del mismo (cuando se extiende a más de 12 horas el feto se considera potencialmente infectado). Su incidencia se estima en más de 10% de los embarazos, aunque se ha reportado hasta en 18%.6,7
Entre las principales causas de rotura prematura de membranas se encuentran: infecciones vaginales, amniocentesis, tabaquismo, deficiencia de cinc, coito, antecedente de parto pretérmino, concentraciones de fibronectina cervical elevadas, entre otras.1-7
En 15 a 20% de las mujeres embarazadas se ha detectado vaginosis bacteriana5-20 y candidiasis vaginal,4,9,20 y la primera es la principal responsable de la mayor parte de los casos de rotura prematura de membranas.10,12-16
El mecanismo implica una infección ascendente que afecta las membranas y origina un proceso inflamatorio que causa la rotura.1-3 Las bacterias producen enzimas proteolíticas y colagenasas que debilitan las membranas amnióticas y, por la presión que ejerce el feto y el líquido amniótico en éstas, ocasionan su rotura.4 También, suelen encontrarse concentraciones elevadas de fibronectina en el cuello uterino.1-3
La rotura prematura de membranas causa graves complicaciones al feto y la madre; por ejemplo, en la madre: corioamnioitis, infección puerperal, pelviperitonitis y choque séptico;5 y en el feto: aumento considerable de morbilidad y mortalidad perinatal.
Varios investigadores proponen la administración de antimicrobianos, por vía oral o vaginal, en la vulvovaginitis o bacteriuria asintomática desde el primer trimestre del embarazo, para evitar el parto pretérmino y sus consecuencias.1-3
Althabe analizó 10 estudios en los que se administraron antibióticos a mujeres con vulvovaginitis y bacteriuria asintomática, los cuales disminuyeron la incidencia de parto pretérmino en 36% de los casos.1
En otra investigación se prescribió metronidazol y eritromicina por vía oral entre las semanas 22 y 24 del embarazo, con lo que el parto pretérmino disminuyó considerablemente.1-3
Cueto analizó la relación entre colonización vaginal por estreptococos del grupo B y rotura prematura de membranas en 533 pacientes; 29.4% tuvo rotura prematura de membranas y requirió la administración de antibióticos trasparto.8
Ugwamadu y colaboradores realizaron un estudio en 494 mujeres embarazadas con vaginosis bacteriana. En 241 administraron clindamicina (300 mg) y en 245 placebo. Sólo 11 (5%) pacientes del primer grupo y 28 (12%) del segundo tuvieron parto pretérmino, por lo que concluyeron que la clindamicina durante el segundo trimestre del embarazo disminuye el parto pretérmino.17
Thorp encontró que las pacientes embarazadas con vulvovaginitis que fueron tratadas con clindamicina tuvieron tiempos prolongados de embarazo.18
Kekki realizó un estudio multicéntrico doble ciego, en el que comparó un placebo y la aplicación de clindamicina al 2% por vía vaginal durante siete días y encontró que 66% de las mujeres que recibieron la clindamicina se curaron. El parto pretérmino fue similar en ambos grupos, pero la infección trasparto fue de 11% en el grupo que recibió clindamicina y de 18% en el de placebo.19
Los agentes responsables de las infecciones vaginales son Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Bacteroides y Candida spp.4,19-21 Para su tratamiento se recomiendan antimicrobianos, por vía vaginal, que no afecten al feto ni ocasionen eventos sistémicos en la madre; además, deben ser específicos contra los microorganismos mencionados.
La clindamicina es un bactericida de amplio espectro que actúa contra microorganismos que causan vaginosis (Gardnerella, Mobiluncus, Bacteroides) mediante la inhibición de su síntesis proteínica.
El ketoconazol es un fungicida de amplio espectro contra C. albicans, C. glabrata y C. tropicalis, cuyo mecanismo de acción es alterar la permeabilidad de la membrana del hongo. Entre sus ventajas destacan: puede administrase por vía vaginal (pues su absorción es prácticamente nula), no produce efectos adversos sistémicos y puede prescribirse en mujeres que cursan el segundo o tercer trimestres de embarazo sin afectar al feto.
Las vulvovaginitis se deben a infecciones bacterianas (vaginosis), micóticas o, muchas veces, mixtas. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de clindamicina (100 mg) y ketoconazol (400 mg) en óvulos vaginales vs clindamicina (300 mg/12 horas) por vía oral, durante seis días, en pacientes con vulvovaginitis que cursaban el tercer trimestre del embarazo.
PACIENTES y MÉTODO
Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal, doble ciego, cargado en falso, comparativo y al azar. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años de edad, que cursaran el tercer trimestre del embarazo (28 a 37 semanas), con evolución normal, síntomas de vulvovaginitis por C. albicans y vaginosis bacteriana confirmada por frotis y cultivo de exudado vaginal.
También se incluyeron pacientes que aceptaron utilizar preservativo o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el tratamiento y seis días después de terminarlo. Todas las pacientes firmaron la carta de aceptación y consentimiento informado; se excluyeron a las que tenían Trichomonas vaginalis u otro protozoario, Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis en la secreción vaginal; pacientes con diabetes mellitus no controlada, antecedente de parto pretérmino, dos o más cesáreas, histerorrafia ginecológica, amenaza de aborto, polihidramnios en el embarazo actual, infección de las vías urinarias, presentaciones distócicas del feto y embarazo de alto riesgo. También se eliminaron las que no cumplieron con el tratamiento ni asistieron a las citas programadas.
Las pacientes seleccionadas se asignaron al azar a dos grupos de tratamiento: grupo 1, las que recibieron ketoconazol (400 mg) más clindamicina (100 mg) en óvulos vaginales y cápsulas de placebo por vía oral durante seis días; y grupo 2, a quienes se prescribieron cápsulas de clindamicina (300 mg) cada 12 horas por vía oral y óvulos vaginales de placebo, durante seis días.
Durante el estudio se prohibió la administración de los siguientes medicamentos antimicóticos por vía vaginal, sin importar la indicación: ketoconazol, itraconazol y fluconazol; y antiparasitarios: metronidazol, tinidazol, secnidazol, por cualquier vía de administración. Se permitió la prescripción para el tratamiento de padecimientos crónicos (antihipertensivos, antidiabéticos, analgésicos, etc.).
El tratamiento se inició en la visita basal, después de seleccionar a las pacientes para el estudio; se proporcionó por completo al momento de inclusión al estudio; el apego se vigiló contando los óvulos y cápsulas consumidos por la paciente al finalizar el tratamiento.
Las pacientes tuvieron seguimiento en la consulta externa y se valoraron clínicamente al evaluar la secreción, el prurito y ardor vaginal. Una vez confirmados los criterios de inclusión, se inició el tratamiento (día 0) y las pacientes se revisaron clínicamente con los parámetros descritos a intervalos regulares (días 4, 7 y 11); al día 11 se obtuvieron muestras, nuevamente, para el estudio de secreción genital en fresco y cultivo. Se llevó control del embarazo cada tres semanas hasta el parto o la identificación de rotura prematura de membranas.
Durante el periodo de tratamiento y evaluación posterior se interrogó a las pacientes acerca la aparición de efectos adversos. El tratamiento se consideró exitoso cuando no hubo rotura prematura de membranas.
Para el análisis de los datos estadísticos se utilizaron medidas de tendencia, como: media, mediana, desviación estándar y valores mínimo-máximo. Las pruebas comparativas de eficacia se evaluaron con la t de Student, χ2 y prueba exacta de Fisher, según la naturaleza dimensional o categórica de los datos, y distribución paramétrica o no paramétrica.
El protocolo de estudio se evaluó y aprobó por el comité de investigación. El consentimiento informado se revisó y aprobó por el comité de ética.
RESULTADOS
Se registraron 105 pacientes que cursaban el tercer trimestre del embarazo (30.73 ± 3.28 semanas), cuyos límites de edad fueron 18 y 38 años. Las pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: grupo 1, 53 mujeres; y grupo 2,
52 mujeres. Las características demográficas de ambos grupos se muestran en el cuadro 1; los dos se consideraron homogéneos y comparables entre sí.
La cantidad de embarazos, partos, abortos y óbitos se muestra en el cuadro 2. No hubo diferencias estadísticamente significativas en estas variables.
Todas las pacientes tuvieron secreción vaginal anormal cuando ingresaron al estudio. Entre los síntomas más frecuentes, el ardor apareció en 25 (47.2%) mujeres del grupo 1 vs 16 (30.8%) del grupo 2 (p = 0.064); tuvieron prurito 40 (75.5%) pacientes del grupo 1 vs 372 (71.2%) del grupo 2 (p = 0.390).
La evolución de los signos y síntomas se evaluó en diferentes periodos del tratamiento (días 4, 7 y 11, y semanas 3, 6, 9 y 12), después del ingreso al estudio y durante el parto (cuadro 3 y 4).
El prurito desapareció en tiempos muy similares en ambos grupos; no hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los periodos de evaluación, 39 de 40 (97.5%) pacientes del grupo 1 y 36 de 37 (97.3%) del grupo 2 no refirieron prurito para el día 11, y a partir de la semana tres desapareció el síntoma en todas las pacientes (cuadro 3).
El ardor se comportó de manera similar en ambos grupos (cuadro 4). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los periodos de evaluación, aunque en algunos (días 4 y 7) se observó una tendencia favorable para el grupo 2, sin significación estadística. Quince de 16 pacientes del grupo 2 no refirieron ardor y ninguna de las pacientes del grupo 1 (25 de 25) manifestó dicho síntoma hasta el día 11; esta diferencia no tuvo importancia clínica, ni significación estadística. A partir de la semana seis desapareció el ardor en todas las pacientes.
La secreción vaginal anormal desapareció desde el día cuatro de evaluación en ambos grupos. Aunque para este periodo fue menor la cantidad de casos con secreción vaginal en el grupo 2, no fue estadísticamente significativa. Los casos sin secreción vaginal en los periodos subsiguientes fueron mayores en el grupo 1, pero no representaron diferencias clínicas ni significación estadística (figura 1).
La curación clínica (pacientes sin signo o síntoma en los diferentes tiempos de evaluación) fue similar en ambos grupos. A partir del día cuatro, 17 de 53 (32.1%) mujeres del grupo 1 y 20 de 52 (38.5%) del grupo 2 no manifestaron síntomas, (p = 0.493); para el día 11 desaparecieron completamente los síntomas en 51 de 53 (96.2%) pacientes del grupo 1 y 50 de 52 (96.5%) del grupo 2 (p = 0.076). La evolución clínica también fue semejante en ambos grupos; no se registraron diferencias estadísticamente significativas (figura 2).
El microorganismo aislado con mayor frecuencia en el cultivo de secreción vaginal fue C. albicans (38 de 105 [36.2%]), en 18 de 53 (34%) pacientes del grupo 1 y en 20 de 52 (38.5%) del grupo 2 (p = 0.631), respectivamente. En el día 11, la inhibición de desarrollo de C. albicans fue de 88.9% (16 de 18) en las pacientes del grupo 1 y de 65% (13 de 20) en las del grupo 2 (p = 0.088).
El cultivo fue positivo para levaduras en 26 de 105 (24.8%) pacientes: 13 de 53 (24.5%) del grupo 1 y 13 de 52 (25%) en el grupo 2. Al finalizar el estudio fue negativo en 12 de 13 (92.3%) pacientes del grupo 1 y en 10 de 13 (76.9%) del grupo 2 (p = 0.277).
G. vaginalis se cultivó en 24 de 105 (22.9) pacientes: 12 de 53 (22.6%) del grupo 1 y 12 de 52 (23.1%) del grupo 2 (p = 0.958). Dicho microorganismo tuvo reacción al tratamiento de 100% al día 11 en ambos grupos.
Mobiluncus ssp se cultivó en 6 de 105 (5.7%) pacientes: 1 de 53 (1.9%) del grupo 1 y 5 de 52 (9.6%) del grupo 2 (p = 0.098); en ninguna se desarrolló el microorganismo al día 11.
No se detectaron otros microorganismos anaerobios en ambos grupos; sin embargo, los resultados de laboratorio reportaron estreptococos y enterobacterias en 26 de 105 (24.8 %) pacientes: 14 de 53 (26.4%) del grupo 1 y 12 de 52 (23.1%) del grupo 2 (p = 0.692); la respuesta al tratamiento se muestra en la figura 3.
Los cultivos de secreción vaginal fueron positivos a flora mixta en 34% de las pacientes del grupo 1 y 44.2% del grupo 2.
El objetivo final del tratamiento fue satisfactorio en las pacientes que recibieron ketoconazol más clindamicina; sin embargo, en el grupo 2 se reportó un caso de rotura prematura de membranas originado por G. vaginalis, a las 36.3 semanas (p = 0.495), 48 horas antes del parto.
Otro parámetro evaluado fue el embarazo a término. Éste se logró en todas las pacientes del grupo 1 (38.2 semanas), y en 51 de 52 (99.1%) del grupo 2 (38.8 semanas) (p = 0.992)
No se reportaron efectos adversos con alguno de los tratamientos administrados.
DISCUSIÓN
La rotura prematura de membranas es una complicación grave del embarazo y una de las principales causas de parto pretérmino, morbilidad y mortalidad perinatales, que frecuentemente se relaciona con infecciones vulvovaginales.
El análisis demográfico de ambos grupos mostró homogeneidad en edad, talla, peso, menarquia, semanas de gestación, cantidad de embarazos, partos, abortos y óbitos. No hubo diferencias significativas que influyeran en el resultado del tratamiento.
El objetivo del tratamiento se alcanzó en todas las pacientes que recibieron ketoconazol y clindamicina; por tanto, dichos medicamentos son eficaces para prevenir la rotura prematura de membranas asociada con vulvovaginitis.
C. albicans fue el microorganismo aislado con mayor frecuencia (38 de 105 [36.2%]), seguido de G. vaginalis (24 de 105 [22.9%]) y flora mixta (41 de 105 [39%]).
La combinación de ketoconazol (400 mg) más clindamicina (100 mg), administración tópica vaginal una vez al día, fue tan efectiva como la clindamicina (600 mg) por vía oral, dos veces al día, durante seis días.
La secreción vaginal anormal desapareció en ambos grupos; no se registraron diferencias estadísticas significativas.
En los estudios microbiológicos no hubo C. albicans al día 11 de tratamiento en 88.9% del grupo 1 y en 65% de los casos en el grupo 2. El porcentaje de respuesta al tratamiento con ketoconazol más clindamicina fue mayor que el de clindamicina sola. La respuesta en el grupo que recibió clindamicina para Candida pudo deberse al cambio en el pH y normalización de la flora vaginal, después de la eliminación de las bacterias anaerobias. G. vaginalis fue negativa en los dos grupos al finalizar el tratamiento.
La combinación de ketoconazol más clindamicina por vía vaginal, durante periodos cortos, es efectiva para prevenir la rotura prematura de membranas; además, evita la infección por Candida spp y no ocasiona efectos adversos.
La administración tópica, sin absorción sistémica, le confiere mayor inocuidad durante el embarazo, alivia rápidamente los síntomas y disminuye el riesgo de rotura prematura de membranas y parto pretérmino.
CONCLUSIONES
La combinación de ketoconazol (400 mg) más clindamicina (100 mg) por vía vaginal es efectiva para prevenir la rotura prematura de membranas en pacientes con vulvovaginitis. Su perfil de inocuidad es elevado, ya que no causa efectos adversos en el feto y la madre; por tanto, puede prescribirse en mujeres que cursan el segundo y tercer trimestres del embarazo. Su especificidad contra microorganismos que causan vulvovaginitis (Candida, Gardnerella, Mobiluncus y Bacteroides) los convierte en medicamentos de elección, ya que, aun en las pacientes con infecciones mixtas, demostró un efecto terapéutico satisfactorio.
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